利培酮口服溶液說(shuō)明書(shū)

警示語(yǔ)

增加患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者的死亡率與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者時(shí)，死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。相關(guān)研究顯示，與非典型抗精神病藥物相似，采用典型抗精神病藥物治療可能增加死亡率。相關(guān)研究中死亡率的增加歸因于抗精神病藥物還是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。利培酮未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病患者(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)

【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng):利培酮口服溶液
英文名稱(chēng):Risperidone Oral Solution
漢語(yǔ)拼音:Lipeitong Koufurongye
【成份】
化學(xué)名稱(chēng):3-[2-[4-(6-氣 -1,2-苯并異噁唑 -3-基)-1-哌啶基]乙基]-6.7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶幷[1,2-0]嘧啶-4-酮

分子式:C H FN.O
分子量:410.49
輔料:酒石酸、苯甲酸、氫氧化鈉和純化水。
【性狀】
本品為無(wú)色的澄明液體。
【適應(yīng)癥】
成人及13~17歲青少年精神分裂癥，對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效;
成人及10~17歲兒童和青少年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，單藥治療，也可與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合治療;5~17歲兒童和青少年孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹;
5~17歲兒童和青少年智力低下或精神發(fā)育遲滯及品行障礙相關(guān)的持續(xù)攻擊或其他破壞性行為。
【規(guī)格】
0.1%(30ml:30mg)
【用法用量】
成人及13~17歲青少年精神分裂癥
成人:
每日1次或每日2次。
推薦起始劑量為每日2次，每次1mg，第二天增加到每日2次，每次2mg;如能耐受，第三天可增加至每日2次，每次3mg，此后，可維持此劑量不變或根據(jù)患者情況進(jìn)一步調(diào)整。
利培酮的推薦劑量范國(guó)為每日4~8m9。利培酮的有效劑量范圍為每日4~16mg，但需要注意的是，劑量超過(guò)每日6mg(按照一日2次服藥方案)可能并不能獲得比較低劑量更好的療效，而且可能出現(xiàn)更多的錐體外系癥狀或其他不良反應(yīng)，因此，應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)合理選擇劑量，如沒(méi)有確定的必要性，一般不推薦使用超過(guò)每日6mg的劑量。劑量超過(guò)每日16mg的安全性尚未評(píng)價(jià)，因此，利培酮每日劑量不應(yīng)超過(guò)16mg。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示利培酮延緩精神分裂癥復(fù)發(fā)的有效劑量為每日2~8mg，以及采用每日1次給藥方式的安全有效性。試驗(yàn)中，起始劑量為第一天1mg，第二天增加至每日2mg，第三天增加至每日4mg，此后，可維持此劑量不變或根據(jù)患者反應(yīng)進(jìn)一步調(diào)整。
通常，利培酮的劑量調(diào)整應(yīng)緩慢。劑量調(diào)整的間隔時(shí)間一般至少一周。調(diào)整時(shí)，推薦的單次劑量調(diào)整幅度為1~2mg。
在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估。由其它抗精神病藥改用本品時(shí)，應(yīng)漸停原先使用的抗精神病藥。對(duì)于已用的抗帕金森癥藥品是否需要繼續(xù)使用，應(yīng)定期進(jìn)行重新評(píng)估。
青少年（13~17歲）:

推薦起始劑量為每日0.5mg，在早晨或晚上單次給藥。如能耐受，在間隔24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，可按照每日增加0,5mg或1mg的方式遞增劑量。推薦的治療劑量為每日3mg，雖然已在青少年精分裂癥患者的研究中證明了每日1~6mg劑量的療效，但在每日3mg以上的劑量下未見(jiàn)額外獲益，且更高劑量與更多的不良事件相關(guān)。尚未對(duì)高于每日6mg的劑量進(jìn)行過(guò)研究，在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估。
成人及10~17歲兒童和青少年雙相情感障礙的狂發(fā)作
成人:每日1次。推薦起始劑量為每日1次，每次1~2mg，多數(shù)患者的理想治療劑量為每日2~6mg，可根據(jù)患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整。劑量調(diào)整的幅度為每日1mg，劑量調(diào)整至少間隔24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。
在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估。
兒童和青少年(10~17歲):
推薦起始劑量為每日0.5mg，在早晨或晚上單次給藥。如能耐受，在間隔24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，可按照每日增加0.5mg或lmg的方式遞增劑量，推薦的治療劑量為每日1~2.5mg，雖然已在雙相情感障礙的踝狂發(fā)作兒科患者研究中證明了每日0.5~6mg劑量的療效，但在每日2.5mg以上的劑量下未見(jiàn)額外獲益，且更高劑量與更多的不良事件相關(guān)。尚未對(duì)高于每日6mg的劑量進(jìn)行過(guò)研究。
在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估。
5~17歲兒童和青少年孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹
每日1次或每日2次。
對(duì)于體重小于20kg(大于15kg)的患者，推薦起始劑量為每日0.25mg，至少間隔4天后，可增加至推薦劑量每日0.5mg，至少維持以上推薦劑量14天后，若患者沒(méi)有獲得滿(mǎn)意的臨床療效，在間隔至少兩周或更長(zhǎng)時(shí)間后，可按照每日增加0.25mg的方式遞增劑量，最高可達(dá)每日0.75mg，對(duì)于體重大于或等于20kg的患者，推薦起始劑量為每日0.5mg。至少間隔4天后，可增加至推薦劑量每日1mg。至少維持以上推薦劑量14天后，若患者沒(méi)有獲得滿(mǎn)意的臨床療效，在間隔至少兩周或更長(zhǎng)時(shí)間后，可按照每日增加0.5mg的方式遞增劑量，最高可達(dá)每日1.5mg。有效劑量范圍為0.5mg~3mg/日。
尚無(wú)關(guān)于體重小于15kg患者給藥劑量的研究數(shù)據(jù)。
在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估，在達(dá)到推薦劑量并可維持臨床療效時(shí)，可考慮逐步減少劑量，以獲得有效性和安全性的最佳平衡。醫(yī)師應(yīng)定期評(píng)估患者服藥的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
出現(xiàn)持續(xù)嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮，每日1次，或?qū)⑷談┝糠殖?次給藥，或酌情減少劑量。

5~17歲兒童和青少年智力低下或精神發(fā)育遲滯及品行障礙相關(guān)的持續(xù)攻擊或其他破壞性行為
適用于具有持續(xù)攻擊性的、根據(jù)DSM標(biāo)準(zhǔn)診斷為智力低于平均水平或智力遲鈍的5歲以上兒童和青少年的短期治療(最多6周)，這些患者的攻擊性或其他擾亂性行為的嚴(yán)重程度應(yīng)達(dá)到需要藥物治療的程度。藥物治療應(yīng)作為更全面的治療項(xiàng)目(包括社會(huì)心理和教育干預(yù))的一個(gè)組成部分。建議由兒童和青少年神經(jīng)內(nèi)科或精神科醫(yī)師或熟悉兒童和青少年行為障礙治療的醫(yī)師開(kāi)具利培酮。對(duì)于體重小于50kg的患者，推薦起始劑量為每日0.25mg。如果需要，可以按照每日增加0.25mg的方式遞增劑量，治療劑量范圍為每日0.25mg~0.75mg.
對(duì)于體重大于或等于50kg的患者，推薦起始劑量為每日0.5mg。如果需要，可以按照每日增加0.5mg的方式遞增劑量。治療劑量范圍為每日0.5mg~1.5mg，對(duì)于多數(shù)患者，最佳治療劑量為每日1mg。
在治療期間，應(yīng)定期對(duì)繼續(xù)使用本品的必要性及合適劑量進(jìn)行評(píng)估。
腎病和肝病患者用藥
腎病患者清除抗精神病藥物有效成分的能力低于正常成人，而肝病患者血漿內(nèi)利培酮未結(jié)合部分的濃度較正常人高。
腎病及肝病患者起始劑量及維持劑量均應(yīng)減半，劑量調(diào)整幅度及速度應(yīng)降低，建議起始劑量為每日2次，每次0.5mg，根據(jù)患者需要，劑量可逐漸增加至每日2次，每次1~2mg。劑量調(diào)整間隔應(yīng)至少一周。劑量增減的幅度為每日2次，每次0.5mg。腎病及肝病患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，用藥應(yīng)慎重。
【不良反應(yīng)】
1、與服用本品有關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)是:失眠、焦慮、激越,
頭痛、口干，2、較少見(jiàn)的不良反應(yīng)是:嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無(wú)力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他過(guò)敏反應(yīng)。3、可能引起錐體外系癥狀，如:肌緊張、震顏、僵直、流滋、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜坐不能和急性張力障礙，通過(guò)降低劑量或給予抗帕金森氏綜合征的藥物可消除。

4、偶爾會(huì)出現(xiàn)(體位性)低血壓、(反射性)心動(dòng)過(guò)速或高血壓的癥狀。
會(huì)出現(xiàn)體重增加、水腫和肝酶水平升高的現(xiàn)象。5、
6、在國(guó)外臨床研究中，報(bào)道了利培酮片治療具有癡呆相關(guān)精神癥狀的老年患者(平均年齡85歲)的腦血管不良事件，如中風(fēng)、短暫性腦缺血的發(fā)作，包括死亡事件的發(fā)生率顯著高于安慰劑。
7、具有癡呆相關(guān)精神癥狀的老年患者在使用本品時(shí)可能出現(xiàn)腦血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增大，需注意。
8、偶爾會(huì)由于病人煩渴或抗利尿激素分泌失調(diào)(SIADH)引發(fā)水中毒。
9、會(huì)引起血漿中催乳素濃度的增加，其相關(guān)癥狀為:溢乳男子女性型乳房、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)。
10、偶見(jiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、惡性綜合征、體溫失調(diào)以及癲癇發(fā)
作。
11、有輕度中性粒細(xì)胞和/或血小板計(jì)數(shù)下降的個(gè)例報(bào)道。
【禁忌】
已知對(duì)利培酮、帕利哌酮或本品中輔料過(guò)敏的患者禁用

【注意事項(xiàng)】
1、老年癡呆患者
1.1總死亡率
對(duì)包括本品在內(nèi)的幾個(gè)非典型抗精神病藥進(jìn)行的17項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)匯總分析結(jié)果顯示，非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對(duì)此類(lèi)人群用本品進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，本品組和安感劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡惠者的平均年齡為86歲(范圍在67~100歲之間)。
1.2與呋塞米合用
在對(duì)老年癡呆患者用本品進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨(dú)使用利培酮或呋寒米的患者，分別為7.3%(平均年齡89歲，范圍75~97歲)、3.1%(平均年齡84歲，范圍70~96歲)和4.1%(平均年齡80歲，范圍67~90歲)。在4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的2項(xiàng)觀(guān)察到了合用塞米和本品的患者死亡率增加的現(xiàn)象。
盡管尚未找到明確的病理生理學(xué)機(jī)制來(lái)解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同，但對(duì)老年患者合并給予利培酮和塞米時(shí)需謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現(xiàn)以上死亡率增加的現(xiàn)象。由于脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應(yīng)盡量避免脫水的發(fā)生。
2、腦血管意外(CAE)
在對(duì)老年癡果患者(平均年齡85歲，范圍73~97歲)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，觀(guān)察到利培酮組包括死亡在內(nèi)的腦血管不良事件(腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作)的發(fā)生率較安慰劑組高。

3、直立性低血壓
由于本品具有對(duì)嘔受體的阻斷作用，可能會(huì)發(fā)生直立性低血壓，尤其是在治療初期的劑量調(diào)整階段。上市后合用抗高血壓藥物時(shí)，曾觀(guān)察到有臨床意義的低血壓。對(duì)于已知患有心血管疾病的患者(如心力衰竭、心肌梗塞、傳導(dǎo)異常、脫水、低血容積或腦血管疾病)應(yīng)慎用本品，劑量應(yīng)按推薦劑量逐漸增加(參見(jiàn)【用法用量】)，如發(fā)生血壓過(guò)低現(xiàn)象，應(yīng)考慮減少劑量。
4、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥以及粒細(xì)胞缺乏癥曾報(bào)告過(guò)抗精神病藥物(包括利培酮)出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥事件。在上市后監(jiān)督期間，粒細(xì)胞
缺乏癥的報(bào)告非常罕見(jiàn)(<1/10,000例患者)。在開(kāi)始治療的幾個(gè)月，應(yīng)對(duì)具有白細(xì)胞顯著降低或藥物誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥病史的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在沒(méi)有其他誘發(fā)因素的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有顯著降低，則應(yīng)考慮停用本品。
對(duì)于臨床上顯著的中性粒細(xì)胞減少癥的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)是否有發(fā)熱或其他感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)立即進(jìn)行治療。對(duì)于重度中性粒細(xì)胞減少癥(嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1x109/L)的患者，應(yīng)停止使用本品，并隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)正常。
5、靜脈血栓栓塞(VTE)
使用抗精神病藥物曾報(bào)告靜脈血栓栓塞的病例。由于股用抗精神病藥治療的患者常會(huì)出現(xiàn)惠VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此在本品治療前和治療期間應(yīng)判斷VTE所有可能的風(fēng)險(xiǎn)因素，并采取預(yù)防措施。
6、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙/錐體外系癥狀(TD/EPS)
同其它所有具有多巴胺受體拮抗劑性質(zhì)的藥物相似，本品也可能引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，其特征為有節(jié)律的非自主運(yùn)動(dòng)，主要見(jiàn)于舌及面部。有報(bào)告表明，錐體外系癥狀的發(fā)生是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，而與其它傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，本品較少引起錐體外系癥狀，因此與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，本品引發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低。如果出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀，應(yīng)考慮停用所有的抗精神病藥。
錐體外系癥狀和精神興奮劑--接受精神興奮劑(例如哌甲酯)和利培酮合并用藥的患者需謹(jǐn)慎，因?yàn)樵谡{(diào)整一種或兩種藥物時(shí)可能出現(xiàn)錐體外系癥狀。應(yīng)考慮逐漸停用一種或兩種治療藥物(參見(jiàn)【藥物相互作用】)。

7、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)
已有報(bào)告指出，服用傳統(tǒng)的抗精神病藥可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，其特征為高熱、肌肉強(qiáng)直、自主神經(jīng)不穩(wěn)定、意識(shí)改變和血清肌酸磷酸激酶水平升高，還可能出現(xiàn)肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎臟衰竭。此時(shí)應(yīng)停用包括本品在內(nèi)的所有抗精神病藥物。
8、帕金森病或路易體癡果
對(duì)于路易體癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥(包括本品)時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，這類(lèi)藥物可能增加神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)以上人群對(duì)抗精神病藥物的敏感度增加，除出現(xiàn)錐體外系癥狀外還會(huì)出現(xiàn)意識(shí)模糊、遲鈍、體位不穩(wěn)伴經(jīng)常跌倒。
9、高血糖和糖尿病
在使用本品期間，已有高血糖、糖尿病及原有糖尿病加重的報(bào)告。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物的使用與葡萄糖異常間的相關(guān)性評(píng)估變得復(fù)雜?；谶@些復(fù)雜因素，無(wú)法充分了解非典型抗精神病藥物的使用與高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系，應(yīng)對(duì)接受非典型抗精神病藥物(包括本品)治療的患者的高血糖和糖尿病癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。
10、血脂異常
在接受非典型抗精神病藥治療的患者中，現(xiàn)察到了血脂異常變
化
11、體重增加已有顯著的體重增加的報(bào)告。使用本品時(shí)，應(yīng)進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)，12、高催乳素血癥
與拮抗多巴胺D2受體的其他藥物一樣，使用本品時(shí)可使催乳素水平升高，并且可在長(zhǎng)期給藥期間持續(xù)存在。與其他抗精神病藥物相比，本品催乳素水平升高的程度更大。
13、跌倒
在使用抗精神病藥時(shí)(包括本品)，已有關(guān)于睡、直立性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)不穩(wěn)定的報(bào)告，可導(dǎo)致跌倒，并因此發(fā)生骨折或與跌倒有關(guān)的其他損傷，對(duì)于存在可能加劇此類(lèi)影響的疾病、狀況或藥物的患者(特別是老年人)，應(yīng)在開(kāi)始接受抗精神病治療時(shí)評(píng)估跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)長(zhǎng)期接受抗精神病治療的患者反復(fù)進(jìn)行評(píng)估。14、潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙
嗜睡是與本品治療相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，特別是直接詢(xún)問(wèn)患者確定時(shí)。這一不良反應(yīng)存在劑量相關(guān)性，在利用檢查表檢測(cè)不良事件的研究中，高劑量組(本品16mg/天)有41%的患者報(bào)告了睡，而安慰劑組有16%的患者報(bào)告。檢測(cè)不良事件時(shí)，直接詢(xún)問(wèn)比自發(fā)報(bào)告更靈敏，其中本品16mq/天劑量組有8%的惠者報(bào)告了不良反應(yīng)嗜睡，而安慰劑組有1%的患者報(bào)告。由于本品可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能，在合理確定本品治療不會(huì)造成不利影響之前，患者不得操作危險(xiǎn)機(jī)械(包括駕駛汽車(chē))。

14、潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙
嗜睡是與本品治療相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，特別是直接詢(xún)問(wèn)患者確定時(shí)。這一不良反應(yīng)存在劑量相關(guān)性，在利用檢查表檢測(cè)不良事件的研究中，高劑量組(本品16mg/天)有41%的患者報(bào)告了嗜睡，而安感劑組有16%的患者報(bào)告。檢測(cè)不良事件時(shí)，直接詢(xún)問(wèn)比自發(fā)報(bào)告更靈敏，其中本品16mg/天劑量組有8%的患者報(bào)告了不良反應(yīng)嗜睡，而安慰劑組有1%的患者報(bào)告。由于本品可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能，在合理確定本品治療不會(huì)造成不利影響之前，愚者不得操作危險(xiǎn)機(jī)械(包括駕駛汽車(chē))。
15、吞咽困難
已知食管動(dòng)力障礙和誤吸與抗精神病藥物的使用相關(guān)聯(lián)，在晚期阿爾茨海默型癡呆惠者中，吸入性肺炎是發(fā)病率和死亡率的常見(jiàn)原因。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用本品和其他抗精神病藥物。
16、術(shù)中虹膜松弛綜合征(IFIS)
使用具有a1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物(包括本品)的想者在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)時(shí)觀(guān)察到術(shù)中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術(shù)中和術(shù)后發(fā)生眼并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)在手術(shù)前告知眼科醫(yī)師當(dāng)前或曾經(jīng)使用具有q1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物的情況。尚未確定在自?xún)?nèi)障手術(shù)前停止g1阻斷療法的潛在獲益，且必須權(quán)衡停止抗精神疾病藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)。
17、QT間期
與其它抗精神病藥物一樣，對(duì)有心勝心律不齊病史、先天性長(zhǎng)QT綜合癥的患者給予本品，及與已知會(huì)延長(zhǎng)QT間期的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，
18、陰莖異常勃起具有-腎上腺素能阻斷效應(yīng)的藥物曾有報(bào)告導(dǎo)致陰莖異常勃起。在上市后監(jiān)督期間，本品曾有陰莖異常勁起的報(bào)告(參見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。
19、體溫調(diào)節(jié)
使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當(dāng)患者處于可能會(huì)升高深部體溫的條件(如劇烈運(yùn)動(dòng)、處于高溫環(huán)境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水)下，建議對(duì)使用本品的趣者進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖o(hù)理，
20、止吐作用
在利培酮的臨床前研究中觀(guān)察到了止吐作用。這種作用如果發(fā)生在人類(lèi)身上，則可能會(huì)掩蓋某些藥物過(guò)量或疾病(如腸阻塞、雷亥綜合征和腦腫瘤)的體征和癥狀。
21、驚厥發(fā)作
與其他抗精神病藥一樣，有驚厥發(fā)作或其他會(huì)潛在降低驚厥發(fā)作閾值病史的患者使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
22、其它
對(duì)于老年患者、肝功能損害患者、腎功能損害患者或老年癡呆患者推薦的特殊劑量，參見(jiàn)【老年用藥】和【用法用量】部分。
本品對(duì)需要警覺(jué)性的活動(dòng)有所影響。因此，在了解到患者對(duì)本品的敏感性前，建議患者在治療期間不應(yīng)駕駛汽車(chē)或作機(jī)器。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處，
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。
一項(xiàng)基于美國(guó)Claims數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性觀(guān)察隊(duì)列研究，對(duì)在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產(chǎn)嬰兒的先天性崎形風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中現(xiàn)有的混雜變量進(jìn)行調(diào)整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)升高(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=1.26，95%C1:1.02~1.56)。尚未發(fā)現(xiàn)可以解釋此發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制，也未在非臨床研究中觀(guān)察到致畸作用，基于此項(xiàng)觀(guān)察研究的結(jié)果，尚無(wú)法確立子宮內(nèi)暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關(guān)系。
動(dòng)物試驗(yàn)表明，利培酮對(duì)生殖無(wú)直接的毒性，只觀(guān)察到一些間接的催乳素及中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的效應(yīng)，
在妊娠晚期暴露于抗精神病藥物(包括利培酮)的胎兒，在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重程度可能不同。這些癥狀包括激越、肌張力亢進(jìn)、張力減低、震顫、嗜睡、呼吸迫和喂養(yǎng)障礙。
只有獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況下才能在妊娠期使用本品，
哺乳期:動(dòng)物試驗(yàn)表明，利培酮和9-羥基-利培酮會(huì)經(jīng)動(dòng)物乳汁排出。同時(shí)，人體試驗(yàn)也已證明本品會(huì)經(jīng)母乳排出，因此，服用本品的婦女不應(yīng)哺乳。
【兒童用藥】
參見(jiàn)【適應(yīng)癥】和【用法用量】等。
【老年用藥】
建議起始劑量為每次0.5mg，每日2次，劑量可根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。劑量增加的幅度可為每次0.5mg，每日2次，直至一次1~2mg，每日2次。
【藥物相互作用】藥效學(xué)相互作用
作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和酒精鑒于本品對(duì)CNS的主要影響，與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物或酒精合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑
本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激動(dòng)劑的作用，
引起低血壓的藥物
上市后合并使用利培酮和降壓藥時(shí)，觀(guān)察到有臨床意義的低血
壓
延長(zhǎng)QT間期的藥物
同時(shí)開(kāi)具本品和延長(zhǎng)QT間期的藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,

藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)性相互作用
食物不影響本品的吸收。
利培酮主要經(jīng)CYP2D6代謝，少部分經(jīng)CYP3A4代謝，利培酮及其活性代謝物9-羥基-利培酮都是P-糖蛋白(P-gp)的底物。改變CYP2D6活性的底物或強(qiáng)烈抑制/誘導(dǎo)CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影響利培酮抗精神病活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)。
強(qiáng)效CYP2D6抑制劑
本品與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑合并用藥可能升高利培酮單品的血漿濃度，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度，更高劑量的強(qiáng)效CYP2D6抑制劑可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度(如，帕羅西汀，下同)。當(dāng)開(kāi)始或中止合并使用帕羅西汀或其它強(qiáng)效CYP2D6抑制劑，尤其是劑量較高時(shí)，醫(yī)師應(yīng)重新評(píng)估本品劑量。
CYP3A4和/或P-gp抑制劑
本品與強(qiáng)效CYP3A4和/或P-gp抑制劑合并用藥可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度，當(dāng)開(kāi)始或中止合并使用伊曲康唑或其它強(qiáng)效CYP3A4和/或P-gp抑制劑時(shí)，醫(yī)師應(yīng)重新評(píng)估本品的劑量。
CYP3A4和/或P-gp誘導(dǎo)劑本品與強(qiáng)效CYP3A4和/或P-gp誘導(dǎo)劑合并用藥可降低利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。當(dāng)開(kāi)始或中止合并使用卡馬西平或其它強(qiáng)效CYP3A4和/或P-gp誘導(dǎo)劑時(shí)，醫(yī)師應(yīng)重新評(píng)估本品的劑。
與蛋白高度結(jié)合的藥物
當(dāng)本品與蛋白結(jié)合度高的藥物合并用藥時(shí)，二者均未發(fā)生臨床相關(guān)性血漿蛋白置換。
當(dāng)使用合并藥物時(shí)，應(yīng)閱讀相應(yīng)說(shuō)明書(shū)，以獲取代謝途徑和可能需要調(diào)整劑量的信息。
兒科人群
相互作用研究?jī)H在成人中進(jìn)行。尚不清楚相關(guān)研究結(jié)果與兒科患者的相關(guān)性，
實(shí)例
可能引起潛在相互作用或與利培酮沒(méi)有相互作用的藥物列舉如下:
抗菌藥:
。紅霉素，一種中度CYP3A4抑制劑，利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變，
。利福平，一種強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和P-gP誘導(dǎo)劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
抗膽堿酷葡藥:
·多親哌齊和加蘭他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，對(duì)利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床相關(guān)影響。
抗癲癇藥:
。卡馬西平，一種強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和P-gp誘導(dǎo)劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿水平，
·托吡酯輕微降低了利培酮單品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用座。因此，該相互作用不太可能具有臨床意義。
·利培酮對(duì)丙戊酸或托吡酯的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床相關(guān)影響，
抗真菌藥:
·伊曲康唑，一種強(qiáng)效CYP3A4和P-gp抑制劑，當(dāng)利培酮?jiǎng)┝繛?~8mg/日時(shí)，200mg/日劑量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度升高了約70%。
。酮康唑，一種強(qiáng)效CYP3A4和P-gp抑制劑，200mg/日劑量的酮康唑升高了利培酮單品的血漿濃度并降低了9-羥基-利培酮的血漿濃鷹。
抗精神病藥:
·吩噻嗪類(lèi)，可能升高利培陰單品的血漿濃度，但不會(huì)升高利
音酮抗精神病活性成份的血漿濃度。。阿立哌唑，一種CYP2D6和CYP3A4底物:利培酮片劑或注射劑不影響阿立哌唑及其活性代謝物去氫阿立哌唑的總體藥代動(dòng)力學(xué)。
·氟氮平:利培酮與氧氮平長(zhǎng)期合用可降低利培酮的清除率
抗病毒藥:·蛋白酶抑制劑:沒(méi)有正式的研究數(shù)據(jù);然而，因?yàn)槔心琼f是強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和弱效CYP2D6抑制劑，利托那韋和利托那韋增效性蛋白酶抑制劑可能使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。
B-阻滯劑:
·一些B-阻滯劑可能升高利培酮單品血親濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血漿濃度。
鈣通道阻滯劑:
●維拉帕米。一種中度CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑，升高了利培酮單品及利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
洋地黃糖苷類(lèi):
·利培酮對(duì)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床相關(guān)影響，
利尿劑:
·峽塞米:關(guān)于合并使用呋塞米的老年癡呆患者死亡率升高(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。
胃腸藥物:
·H2-受體拮抗劑:西咪替丁和雷尼替了，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制劑，增加了利培酮單品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度僅輕微增加。

鋰:
●利培酮對(duì)鋰的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床相關(guān)影響。
SSRI和三環(huán)抗抑郁藥:
·氟西汀，一種強(qiáng)效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
●帕羅西汀，一種強(qiáng)效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，然而當(dāng)劑量高達(dá)20mg/日時(shí)，較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。但是，更高劑量的帕羅西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度。
·三環(huán)抗抑郁藥可能升高利培酮單品的血漿濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。阿米替林不影響利培酮或抗精神病活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)。
·舍曲林(一種弱效CYP2D6抑制劑)和氟伏沙明(一種弱效CYP3A4抑制劑)劑量高達(dá)100mg/日時(shí)，未導(dǎo)致利培酮抗精神病活性成份的濃度發(fā)生有臨床意義的變化。但是，當(dāng)舍曲林或氟伏沙明劑量高于100mg/日時(shí)，可使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。
【藥物過(guò)量】
體征和癥狀
出現(xiàn)急性過(guò)量癥狀時(shí)，應(yīng)考慮是否有其它藥物合用引起的因素。
一般來(lái)說(shuō)，所報(bào)道的過(guò)量時(shí)的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)速和低血壓、以及錐體外系癥狀。藥物過(guò)量時(shí)，曾有QT間期延長(zhǎng)和驚厥的報(bào)告。過(guò)量的本品合用帕羅西汀時(shí)，曾有尖端扭轉(zhuǎn)型室速的報(bào)告。
處理

過(guò)量解救時(shí)，應(yīng)維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，且應(yīng)考慮給予活性炭和輕瀉劑，并應(yīng)立即進(jìn)行心血管監(jiān)測(cè)，其中包括連續(xù)的心電圖監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。本品無(wú)特定的解教藥，因此，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)闹С织煼?。?duì)低血壓及循環(huán)性虛脫可采用靜脈輸液，或給予擬交感神經(jīng)藥等適當(dāng)措施加以糾正。旦出現(xiàn)嚴(yán)量的錐體外系癥狀時(shí)，則應(yīng)給予抗膽堿藥，在病人恢復(fù)前應(yīng)持續(xù)進(jìn)行密切的醫(yī)療監(jiān)測(cè)及監(jiān)護(hù)。
濫用
尚未在動(dòng)物或人類(lèi)中系統(tǒng)研究利培酮的潛在濫用情況。雖然臨床試驗(yàn)未見(jiàn)覓藥行為傾向，但此類(lèi)觀(guān)察結(jié)果不是系統(tǒng)的，并且無(wú)法基于這一有限經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物在上市后的誤用、分流和/或?yàn)E用情況。因此，應(yīng)對(duì)有藥物濫用史的患者進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)，并對(duì)此類(lèi)患者的利培酮誤用或?yàn)E用跡象進(jìn)行密切觀(guān)察(例如:出現(xiàn)耐受性、劑量增加、見(jiàn)藥行為)。依賴(lài)性
尚未在動(dòng)物或人類(lèi)中系統(tǒng)研究利培酮的潛在耐藥性或軀體性?xún)z
把
【臨床試驗(yàn)】
1、 精神分裂癥
感人
短期療效
在對(duì)符合DSM-1I1-R精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)的精神病住院患者進(jìn)行的4項(xiàng)短期(4至8周)對(duì)照試驗(yàn)中，證明了利培酮治療精神分裂癥的療效
在這些研究中，使用了幾個(gè)量表工具來(lái)評(píng)估精神病體征和癥狀，其中的簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)是傳統(tǒng)上用于評(píng)價(jià)精神分裂癥藥物治療效果的通用精神病理學(xué)多條目量表。BPRS精神病集群(概念混亂、幻覺(jué)行為、多疑和異常思維)是用于評(píng)估活躍性精神分裂癥患者的特別有用的子集，第二項(xiàng)傳統(tǒng)評(píng)估是臨床總體印象(CG1)，可以反映出熟練的觀(guān)察員(熟知精神分裂癥的表現(xiàn))對(duì)患者總體臨床狀態(tài)的印象。此外，還使用了陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)以及陰性癥狀評(píng)定量表(SANS)。
試驗(yàn)結(jié)果如下:(1)在一項(xiàng)6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中(n=160)，將利培酮?jiǎng)┝康味ㄖ粮哌_(dá)10mg/天(每日2次)，利培酮在BPRS總分以及BPRS精神病群集方面普遍優(yōu)于安慰劑，并在SANS方面略?xún)?yōu)于安影劑。
(2)在一項(xiàng)8周安感劑對(duì)照試驗(yàn)中(n=513)，使用了4種固定劑量的利培酮(2mg/天，6mg/天，10mg/天和16mg/天，每日2次)，在BPRS總分、BPRS精神病集群和CGI嚴(yán)重程度評(píng)分等方面，所有4個(gè)利培酮組均優(yōu)于安慰劑:3個(gè)最高劑量利培麗組在PANSS陰性分量表方面優(yōu)效于安慰劑組。最一致的所有指標(biāo)方面的陽(yáng)性反應(yīng)見(jiàn)于6mg劑量姐，并且未見(jiàn)更高劑量下獲益增加的情況，
(3)在一項(xiàng)8周劑量比較試驗(yàn)中(n=1356)，使用了5種圓定劑量的利培酮(1mgv天、4mg/天、8mg/天、12mg/天和16mg/天，每日2次)，在BPRS總分、BPRS精神病集群和CGI嚴(yán)重程度評(píng)分等方面，4個(gè)較高劑量利培酮組優(yōu)于1mg利培酮?jiǎng)┝拷M。在PANSS明性分量表方面，沒(méi)有劑量組優(yōu)于1mg組，在4mg劑量組觀(guān)察到最一致的陽(yáng)性反應(yīng)。
(4)在一項(xiàng)4周安慰劑對(duì)照劑量比較試驗(yàn)中(n=246)，使用了2種固定劑量的利培酮(4和8mg/天，每日1次)，在療效指標(biāo)(PANSS總分降低>20%)、PANSS總分、BPRS精神病集群(源自PANSS)等幾項(xiàng)PANSS指標(biāo)方面，2個(gè)利培陰組均優(yōu)于安慰劑組。8mg劑量組的結(jié)果普遍優(yōu)于4mg劑量組。

長(zhǎng)期療效
在一項(xiàng)長(zhǎng)期試驗(yàn)中，將符合DSM-IV精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)并且抗精神病藥物治療達(dá)到臨床穩(wěn)定至少4周的365例成人門(mén)診惠者隨機(jī)分配至利培酮(2~8mg/天)治療組或活性對(duì)照藥組，觀(guān)察1至2年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。在此期間，與接受活性對(duì)照藥的者相比，接受利培酮治療的患者的至復(fù)發(fā)時(shí)間顯著較長(zhǎng)。
兒科
在2項(xiàng)短期(6周和8周)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中證明了利培酮用于治療13~17歲青少年精神分裂癥的療效。所有患者均符合DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組時(shí)有急性發(fā)作。在第1項(xiàng)試驗(yàn)中(研究#1)，將患者隨機(jī)分配到3個(gè)治療組之一:利培酮1~3mg/天劑量組(n=55，平均模態(tài)劑量=2.6mg);利培酮4~6mg/天劑量組(n=51。平均模態(tài)劑量=5.3mmg)或安慰劑組(n=54)。在第2項(xiàng)試驗(yàn)中(研究#2)，將患者隨機(jī)分配到利培酮0.15~0.6mg/天劑量組(n=132，平均模態(tài)劑量=0.5mg)或利培酮1.5-6mg/天劑量組(n=125，平均模態(tài)劑量=4mg)。在所有病例中，研究藥物的起始劑量為0.5mg/天(但研究#2的0.15~0.6mg/天劑量組除外，起始劑量為0.05mg/天)，并在大約第7天滴定至目標(biāo)劑量范圍。隨后，到第14天時(shí)，將劑量增加至目標(biāo)劑量范圍內(nèi)的最大耐受劑量。所有研究中的主要療效變量均是PANSS總分相對(duì)基線(xiàn)的變化。
研究結(jié)果證明了利培酮所有劑量組(1-6mg/天)與安慰劑相比的療效--通過(guò)PANSS總分顯善降低衡量療效。1~3mg/天劑量組的主要參數(shù)的療效與研究#1中的4~6mg/天劑量組相似，并且類(lèi)似于研究#2中的1.5~6mg/天劑量組證實(shí)的療效。在研究#2中，1.5~6mg/天劑量組的療效統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于0,15~0.6mg/天劑量組的療效。在高于3mg/天的劑量下，未見(jiàn)任何療效增加趨勢(shì)。
2、雙相踝狂--單藥治療
成人
在對(duì)符合I型雙相障礙急性躁狂或混合性發(fā)作DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的成人患者進(jìn)行的2項(xiàng)短期(3周)安感劑對(duì)照試驗(yàn)中，證明了利培酮治療急性躁狂或混合性發(fā)作的療效，這些試驗(yàn)包括有或沒(méi)有精神病特征的患者。
這些試驗(yàn)中用于評(píng)估狂躁癥狀的主要量表是楊氏狂躁量表(YMRS)，其是一項(xiàng)包含11個(gè)條目的臨床評(píng)定量表，傳統(tǒng)上用于評(píng)估狂躁癥狀程度(易激惹、破壞/攻擊行為、睡眠、情緒高漲、語(yǔ)言、活動(dòng)增加、性興趣、語(yǔ)言/思維障礙、思想內(nèi)容、表象和自知力)，評(píng)分范圍為0(無(wú)狂躁特征)至60(最高分)。這些試驗(yàn)的主要結(jié)局是YMRS總分相對(duì)基線(xiàn)的變化，試驗(yàn)結(jié)果如下:
(1)在一項(xiàng)僅限躁狂發(fā)作惠者的3周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中(n=246)，涉及的利培酮?jiǎng)┝糠秶鸀?~6mg/天，每日1次，起始劑量為3mg/天(平均模態(tài)劑量為4.1mg/天)，在降低YMRS總分方面，利培酮優(yōu)效于安慰劑。
(2)在另一項(xiàng)3周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中(n=286)，涉及的劑量范圍為1~6mg/天，每日1次，起始劑量為3mg/天(平均模態(tài)劑量為5.6mg/天)，在降低YMRS總分方面，利培酮優(yōu)效于安慰劑。
兒科
在一項(xiàng)3周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，證實(shí)了利培酮治療I型雙相障礙兒童或青少年躁狂的療效，試驗(yàn)中包括年齡為10至17歲的I型雙相障礙急性躁狂或混合性發(fā)作患者。將惠者隨機(jī)分配到3個(gè)治療組之一:利培酮0.5~2.5mg/天劑量組(n=50，平均模態(tài)劑量=1.9mg);利培酮3~6mg/天劑量組(n=61，平均模態(tài)劑量=4.7mg)或安慰劑組(n=58)。在所有病例中，研究藥物的起始劑量為0.5mg/天，并在大約第7天滴定至目標(biāo)劑量范圍，在第10天進(jìn)一步將劑量增加至目標(biāo)劑量范圍內(nèi)的最大耐受劑量。在此項(xiàng)研究中，用于評(píng)估療效的主要評(píng)分工具是YMRS總分相對(duì)基線(xiàn)的變化。
此項(xiàng)研究的結(jié)果證明了利培酮兩個(gè)劑量組與安慰劑相比的療效--通過(guò)YMRS總分顯著降低衡量療效。3~6mg/天劑量組的主要參數(shù)的療效與0.5~2.5mg/天劑量組相似。在高于2.5mg/天的劑量下，未見(jiàn)任何療效增加趨勢(shì)。
3、雙相躁狂--作為輔助療法與理鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合用藥在對(duì)符合I型雙相障礙DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的成人患者進(jìn)行的1項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，證明了利培酮與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合用藥治療急性躁狂或混合性發(fā)作的療效。此項(xiàng)試驗(yàn)中包括了有或沒(méi)有精神病特征以及有或沒(méi)有快速循環(huán)病程的患者。
(1)在此項(xiàng)3周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，對(duì)鋰鹽或丙戊酸鹽治療無(wú)法充分控制躁狂或混合性發(fā)作癥狀的148例住院或門(mén)診患者進(jìn)行了隨機(jī)分配，接受利培酮、安慰劑或活性對(duì)照藥(聯(lián)合各自原有治療)。在降低YMRS總分方面，利培酮(劑量范圍為1~6mg/天。每日1次，起始劑量為2mg/天，平均模態(tài)劑量為3.8mg/天)聯(lián)合鋰鹽或丙成酸鹽(治療劑量范圍分別為0.6mEq/L至1,4mEq/L;或者50mcg/mL至120mcg/mL)的療效優(yōu)于鋰鹽或丙戊酸鹽單藥治療。

(2)在第二項(xiàng)3周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，對(duì)鋰鹽或丙戊酸鹽治療無(wú)法充分控制躁狂或混合性發(fā)作癥狀的142例住院或門(mén)診患者進(jìn)行了隨機(jī)分配，接受利培酮或安慰劑(聯(lián)合各自原有治療)。在降低YMRS總分方面，利培酮(劑量范國(guó)為1~6mg/天每日1次，起始劑量為2mg/天，平均模態(tài)劑量為3.7mg/天)聯(lián)合鋰鹽、丙戊酸鹽或卡馬西平(治療劑量范圍分別為鋰鹽0.6mEq/L至1.4mEq/L;丙戊酸鹽50mcg/mL至125mcg/mL;卡馬西平4~12mcg/mL)的療效不優(yōu)于鋰鹽、丙戊酸鹽或卡馬西平單藥治療。此項(xiàng)試驗(yàn)失敗的可能原因是卡馬西平誘導(dǎo)的利培酮和9-羥基-利培酮清除，導(dǎo)致利培酮和9-羥基-利培酮低于治療水平。
4、孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹
短期療效
在對(duì)符合DSM-IV孤獨(dú)癥標(biāo)準(zhǔn)的兒童和青少年(5至16歲)患者進(jìn)行的2項(xiàng)8周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，證明了利培酮治療孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹的療效。其中90%以上的受試者為12歲以下，大部分體重
超過(guò)20kg(16~104.3kg)。使用2個(gè)評(píng)估量表評(píng)價(jià)了療效:異常行為檢查表(ABC)和臨床整體印象-改變(CGI-C)量表。兩項(xiàng)試驗(yàn)中的主要結(jié)局指標(biāo)是ABC易激惹子量表(ABC-I)的基線(xiàn)至終點(diǎn)的變化。ABC-I子量表衡量了孤獨(dú)癥的情緒和行為癥狀，包括攻擊他人、故意自我傷害、脾氣暴躁和情緒快速變化等癥狀。在其中一項(xiàng)研究中，終點(diǎn)時(shí)的CGIC評(píng)分是復(fù)合主要結(jié)局指標(biāo)。
這些試驗(yàn)的結(jié)果如下:
(1)在一項(xiàng)8周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，年齡為5至16歲的孤獨(dú)癥兒童和青少年(n=101)接受每日2次給藥:安慰劑或利培酮0.5~3.5mg/天(校正體重)。利培酮的起始劑量為0.25mg/天或0.5mg/天，取決于基線(xiàn)體重(<20kg和220kg)，并滴定至有臨床療效的劑量(平均模態(tài)劑量為1.9mg/天，相當(dāng)于0.06mg/kg天);與安慰劑相比，顯著改善了ABC-1子量表和CGI-C量表評(píng)發(fā)。
(2)在另一項(xiàng)8周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，年齡為5至12歲的孤獨(dú)癥兒童(n=55)接受了利培酮0.02至0.06mg/kg/天，每日1次或2次，起始劑量為0.01mg/kg/天，并且滴定至有臨床療效的劑量(平均模態(tài)劑量為0.05mg/kg/天，相當(dāng)于1,4mg/天);與安感劑相比，顯著改善了ABC-1子量表評(píng)分。
第3項(xiàng)試驗(yàn)是一項(xiàng)6周、多中心、隨機(jī)、雙言、安慰劑對(duì)照，固定劑量研究，在患有孤獨(dú)癥(按DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)定義)并伴有易激惹和相關(guān)行為癥狀的5至17歲受試者中(N=96)，評(píng)價(jià)了低于推薦劑量的利培酮的療效和安全性。約77%的患者年齡小于12歲(平均年齡=9歲)，88%是男性。大多數(shù)患者(73%)的體重小于45kg(平均體重=40kg)。約90%的患者在進(jìn)入研究之前未使用過(guò)抗精神病藥物，
對(duì)于利培酮，有2個(gè)基于體重的固定劑量(高劑量和低劑量)。對(duì)于體重為20至<45kg的患者，高劑量為每日1.25mg;對(duì)于體重245kg的患者，高劑量為每日1.75mg，對(duì)于體重為20至<45kg的患者，低劑量為每日0.125mg;對(duì)于體重245kg的患者，低劑量為每日0.175mg。在早上進(jìn)行每日一次給藥，如果發(fā)生鎮(zhèn)靜，則在晚上給藥。
主要療效終點(diǎn)是基線(xiàn)至第6周結(jié)束的異常行為檢查表-刺激性子量表(ABC-I)評(píng)分的平均變化。研究證明了高劑量利培的療效--通過(guò)ABC-I評(píng)分的平均變化衡量療效。沒(méi)有證明低劑量利培酮的療效。安慰劑組(n-35)的平均基線(xiàn)ABC-I評(píng)分為29:利培酮低劑量組(n=30)為27;利培酮高劑量組(n=31)為28。在安慰劑組、低劑量組和高劑量組，ABC-I評(píng)分的平均變化分別為-3.5、7.4和-12.4，高劑量組的結(jié)果達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.001)，但低劑量組沒(méi)有達(dá)到顯著性(p=0.164)。
長(zhǎng)期療效
在第一項(xiàng)8周雙言研究完成后，有63例惠者進(jìn)入開(kāi)放性研究延長(zhǎng)期，接受為期4或6個(gè)月的利培酮治療(取決于惠者在雙盲研究中接受的是利培酮還是安慰劑)。在這一開(kāi)放性治療期內(nèi)，患者保持平均模態(tài)劑量1.8~2.1mg/天(相當(dāng)于0.05~0.07mg/kg/天)。
在4~6個(gè)月的開(kāi)放性治療期間(平均約140天)對(duì)利培酮保持積極反應(yīng)的患者(反應(yīng)定義為ABC-I子量表改善25%，以及CGIC評(píng)級(jí)“大幅改善”或“非常大幅的改善”)，繼續(xù)在8周雙盲戒斷研究中(63例患者中的n=39)隨機(jī)分配接受利培酮或安慰劑。由獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)對(duì)完成戒斷研究思者(n=32)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先計(jì)劃的期中分析，結(jié)果證明:與安慰劑組相比，利培組的復(fù)發(fā)率顯著降低，基于期中分析結(jié)果，由于已經(jīng)證明了對(duì)復(fù)發(fā)預(yù)防具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性作用，所以研究終止。復(fù)發(fā)定義為:ABC1子量表的最新評(píng)估惡化達(dá)到25%(與隨機(jī)戒斷階段的基線(xiàn)相比)。

5、行為障礙
兒科
利培酮短期治療擾亂行為的療效在兩項(xiàng)雙富安慰劑對(duì)照研究中得以證實(shí)，這兩項(xiàng)研究入組了228例5~12歲的具有以下病癥的惠者:經(jīng)DMS-IV診斷有擾亂性行為障礙(DBD)和邊像性智力功能，或輕度或中座精神發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙。在這兩項(xiàng)研究中。在預(yù)先規(guī)定的主要終點(diǎn)(即第6周時(shí)，Nisonger兒童行為評(píng)定量表(N-CBRF)的行為問(wèn)題子量表評(píng)分較基線(xiàn)的變化)方面，利培酮0.02~0.06mg/kg/天顯著優(yōu)于安慰劑。
【藥理毒逯】
藥理作用
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5HT2受體、D2受體、嘔1及嘔2受體和H1受體親和力高，對(duì)其它受體亦有括抗作用，但較弱。對(duì)SHT1C、5HT1D和5HT1A有低到中度的系和力，對(duì)D1及氟哌啶融敏感的早受體親和力弱，對(duì)M受體或品1及品2受體無(wú)親和力。
利培酮與其它治療精神分裂癥的藥物一樣。治療精神分裂癥的機(jī)制尚不清楚，據(jù)認(rèn)為其治療作用是對(duì)D2受體及5HT2受體拮抗聯(lián)合效應(yīng)的結(jié)果。對(duì)D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關(guān)。
毒遵研究
遺傳毒性
利培酮Ames試驗(yàn)，小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞或中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胸染色體騰變?cè)囼?yàn)均為陰性。
生殖毒性
在三項(xiàng)W/istar大鼠生殖毒性試驗(yàn)(兩項(xiàng)生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)和一項(xiàng)多代生殖毒性試驗(yàn))中，經(jīng)口給予利培酮0.16~5mg/kg[以mg/m2計(jì)，為最大推薦人用劑量(MRHD)16mgv天(參見(jiàn)【用法用量】)的0.1~3倍1。影響交配行為，但不影響生商力。該影響僅發(fā)生于雄性大鼠，因?yàn)樵趦H對(duì)雄性大鼠給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中來(lái)觀(guān)察到對(duì)交配行為的影響。Beagle犬的亞慢性得性試驗(yàn)中。經(jīng)口給予利培酮?jiǎng)┝繛?.31~5mg/kg(以mg/m2計(jì)，為MRHD的0.6~10倍)時(shí)。精子活力及濃度下降，相同劑量下血清軍酮水平劑量相關(guān)性降低;停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍處于低水平。大鼠
或犬均未確定無(wú)影響劑量。在SD及Wistar大鼠和新西蘭免的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中利培酮經(jīng)口給藥劑量分別為0.63~10mg/kg、0.31~5mg/kg(以mg/m2計(jì)，分別為MRHD的0.4~6倍、0.4~6倍)，未觀(guān)察到致作用。
在三項(xiàng)大鼠生殖毒性試驗(yàn)(兩項(xiàng)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)和一項(xiàng)多代生殖毒性試驗(yàn))中，利培酮經(jīng)口給藥劑量為0.16~5mg/kg(以mg/m2計(jì)，分別為MRHD的0.1~3倍)時(shí)，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明確這些死亡是由于對(duì)胎仔或幼仔的直接作用，還是對(duì)母體的影響所致。未確定大鼠幼仔死亡率增加的無(wú)影響劑量。在一項(xiàng)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，2.5mg/kg(以mg/m2計(jì)，為MRHD的1.5倍)時(shí)大鼠幼仔死產(chǎn)增加。在一項(xiàng)大鼠交叉撫養(yǎng)試驗(yàn)中，對(duì)胎仔或幼仔的毒性作用表現(xiàn)為出生時(shí)活幼仔數(shù)減少、死幼仔數(shù)增加、給藥母鼠的幼仔出生體重降低，此外，無(wú)論幼仔是否交叉撫養(yǎng)，給藥母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮對(duì)母體行為可能有損害，由對(duì)照動(dòng)物生產(chǎn)而由給藥母鼠撫養(yǎng)幼仔的體重增量和生存率降低(哺乳第1~4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m2計(jì)，為MRHD的3倍)劑量時(shí)觀(guān)察到。
利培酮可通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)至大鼠幼仔體內(nèi)。
致癌性
小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5、10mg/kg(以mg/kg計(jì)，分別為MRHD的2、9、38倍:以mg/m2計(jì)，小鼠劑量分別為MRHD的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為MRHD的0.4.1.5、6倍)，給藥周期分別為18個(gè)月和25個(gè)月。性小鼠未達(dá)最大耐受劑量。結(jié)果顯示，雌性小鼠垂體腺瘤、雄性大鼠胰腺內(nèi)分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄大鼠乳腺癌出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。
抗精神病藥物可使嚙齒類(lèi)動(dòng)物催乳素水平長(zhǎng)期升高。在利培麗致癌性試驗(yàn)中未測(cè)定催乳素水平，但在亞慢性毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予與致癌性試驗(yàn)中相同劑量的利培酮可使小鼠和大鼠的催乳素水平呈劑量依賴(lài)性升高，最高分別升高5至6倍。其它抗精神病藥物長(zhǎng)期給藥時(shí)，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)垂體、內(nèi)分泌胰腺、乳腺腫瘤發(fā)生率增加，并認(rèn)為是由催乳素介導(dǎo)，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。
其他毒性
幼齡大的40周毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，觀(guān)察到骨長(zhǎng)度和密度降低，無(wú)影響劑量為0.31mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動(dòng)物均觀(guān)察到性成熟延遲。在停藥12周的恢復(fù)期后，對(duì)雌性動(dòng)物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。
幼齡大鼠毒性試驗(yàn)中，于12~50日齡經(jīng)口給予利培酮，僅在性動(dòng)物中觀(guān)察到可逆性的學(xué)習(xí)和記憶損害，無(wú)影響劑量為0.63mg/kg/天。在最高劑量1.25mg/kg/天時(shí)，未見(jiàn)對(duì)神經(jīng)行為或生殖發(fā)育的影響。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
利培酮經(jīng)口服后可被完全吸收，并在1~2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響，因此可以單獨(dú)服用或與食物同服。在體內(nèi)，利培酮經(jīng)CYP2D6代謝成9-羥基-利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用，利培酮與9-羥基-利培酮共同構(gòu)成本品抗精神病有效成份，利培酮在體內(nèi)的另外一個(gè)代謝途徑為N-脫經(jīng)作用。利培酮的消除半衰期為3小時(shí)左右，9-羥基-利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時(shí)。大多數(shù)病人在1天內(nèi)達(dá)到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過(guò)4~5天達(dá)到9-羥基-利培酮的穩(wěn)態(tài)，在治療劑量范圍內(nèi)，利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。本品在體內(nèi)可迅速分布，分布體積為1~2L/kg，在血漿中，利培酮與白蛋白及嘔1酸糖蛋白相結(jié)合，利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為88%，9-羥基-利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為77%。用藥1周后，70%的藥物經(jīng)尿液排泄，14%的藥物經(jīng)類(lèi)便排泄，經(jīng)尿排泄的部分中，35~45%為利培酮和9-羥基-利培酮，其余為非活性代謝物，一項(xiàng)單劑量研究顯示，老年患者和腎功能不全患者的本品活性成份的血漿濃度較高，活性成份的清除率在老年患者體內(nèi)降低30%，在腎功能不全患者體內(nèi)降低60%。利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常，但是血漿中利培酮未結(jié)合部分平均增加約35%。利培酮、9-羥基-利培酮及其它抗精神病活性代謝物在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。
【貯藏】15~30℃保存，勿冷凍。
【包裝】帶白色高密度聚乙烯蓋的棕色藥用聚酷瓶，30ml/瓶【有效期】36個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】【批準(zhǔn)文號(hào)韌鷲葡劇謎】【生產(chǎn)企業(yè)】
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